Навігація
Головна
ПОСЛУГИ
Авторизація/Реєстрація
Реклама на сайті
 
Головна arrow Медицина arrow Протиінфекційні лікарські засоби
< Попередня   ЗМІСТ   Наступна >

Фторхінолони

Фторхінолони, синтезовані шляхом введення в молекулу хінолону нафтиридину одного, двох або трьох атомів фтору, за своїми властивостями принципово відрізняються від нефторуючих сполук. Завдяки широкому антимікробному спектру дії, хорошим фармакокінетичним властивостям і низькій токсичності, фторхінолони широко застосовуються при лікуванні бактерійних інфекцій різної локалізації.

Синтезовано значну кількість таких препаратів: ципрофлоксацин, норфлоксацин, еноксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин та ін. Вони є високоактивними антибактеріальними засобами широкого спектра дії. Чинять бактерицидну дію на грамнегативні бактерії, зокрема на гонококи, кишкову паличку, шигели, сальмонели, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Haemophilus influenzae, синьогнійну паличку, мікоплазми, хламідії й ін. Відносно грампозитивних бактерій менш активні.

Останніми роками з'явилася "нова" група фторхінолонів (респіраторних III–IV покоління – грепафлоксацин, левофлоксацин, геміфлоксацин, гатифлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, тровафлоксацин та ін.), відмітною особливістю яких, поряд з високою активністю відносно багатьох грамнегативних бактерій, є підвищена активність відносно грампозитивних мікробів, атипових мікроорганізмів та анаеробів.

У зв'язку з розвитком важких небажаних реакцій, що виявилися після проведення широких міжнаціональних, багатоцентрових (у більшості випадків контрольованих) випробувань, деякі ЛЗ (темафлоксацин, клінафлоксацин, грепафлоксацин, тосуфлоксацин, тровафлоксацин) були відкликані фірмами-виробниками з фармацевтичного ринку або одержали істотні обмеження на застосування.

Механізм антибактеріальної дії фторхінолонів відрізняється від дії інших антимікробних ЛЗ і полягає в інгібуванні бактерійних ферментів топоізомераз Ii і IV (зокрема ДНК-гірази – топоізомерази II), що порушує реплікацію ДНК і відповідно – утворення РНК. Все це перешкоджає росту і розмноженню бактерій. Фторхінолони мають достатньо виражений постантибіотичний ефект – продовження антимікробної дії після видалення ЛЗ із середовища. Тривалість даного ефекту залежить від виду мікроорганізму і величини раніше діючої концентрації.

Фармакокінетика. Всі фторхінолони швидко всмоктуються в ШКТ, при цьому їда дещо уповільнює всмоктування препаратів, але не впливає на повноту всмоктування. Фторхінолони достатньо довго циркулюють в організмі людей (для більшості препаратів ΡΛ складає 5-10 годин), що дозволяє призначати їх двічі на добу. У деяких фторхінолонів (спарфлоксацину, руфлоксацину, моксифлоксацину) Т½ в крові значно більший, у зв'язку з чим можливе їх застосування один раз на добу і рідше. Всі фторхінолони метаболізуються в організмі, ряд метаболітів має деяку антимікробну активність.

Фторхінолони надходять:

► у тканини ШКТ, сечостатевих і дихальних шляхів, легені, нирки, синовіальну рідину (концентрації складають більше 150 % відносно сироваткових);

► у мокроту, шкіру, м'язи, матку, запальну рідину і слину (концентрація фторхінолонів – 50-150 % відносно сироваткових);

► у СМР, жир і тканини ока (концентрація – менше 50 % відносно сироваткових);

► у різні клітини: поліморфноядерні нейтрофіли, макрофаги, альвеолярні макрофаги (концентрації у 2-12 разів перевищують позаклітинні, що має важливе значення при лікуванні інфекцій з внутрішньоклітинною локалізацією мікроорганізмів).

Фторхінолони виводяться нирками, позанирковими механізмами (біотрансформація в печінці, екскреція з жовчю, виведення з фекаліями й ін.). Виведення фторхінолонів нирками відбувається різними механізмами: разом з клубочковою фільтрацією, деякі ЛЗ (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, еноксацин) активно секретуються в канальцях нирок, а інші (пефлоксацин, спарфлоксацин) піддаються канальцевій реабсорбції. При екскреції фторхінолонів нирками в сечі створюються високі концентрації, достатні для пригнічення чутливої до них мікрофлори протягом довгого часу.

Помірно зв'язуються з білками плазми.

Порівняльна фармакокінетика фторхінолонів наведена в таблиці 1.6.

Місце в антимікробній терапії. Застосовуються фторхінолони при інфекціях сечовивідних, дихальних шляхів, інфекціях, які передаються статевим шляхом, інфекціях ШКТ, викликаних мікроорганізмами, чутливими до фторхінолонів; у пацієнтів з нейтропенією; при туберкульозі; для профілактики інших інфекцій (ендокардит, лепра, офтальмологічні інфекції тощо); як профілактичний засіб у перед- і постопераційному періодах.

Таблиця 1.6.

Основні параметри фармакокінетики фторхінолонів

Препарат

Шлях введення

Біодоступність, %

Т½, годин

Проникнення через ГЕБ

Шлях виведення

Кратність прийому за добу

Ципрофлоксацин

Всередину, в/в

50-80

3-4,5

+

Нирки

2

Норфлоксацин

Всередину

30-40

4-5

+

Нирки

2

Офлоксацин

Всередину

>90

5-7

+

Нирки

2

Пефлоксацин

Всередину, в/в

100

9

+

2

Ломефлоксацин

Всередину

>95

8

±

Нирки

1-2

Еноксацин

Всередину

80-90

3-6

Нирки

2

Гатифлоксацин

Всередину

96

8

Нирки

1

Геміфлоксацин

Всередину

70

8

1

Левофлоксацин

Всередину

99

6,9

Нирки

1

Моксифлоксацин

Всередину

86

12,1

Нирки, кишечник

1

Примітка: + – проникає добре тільки при запаленні, (±) – проникає погано (зокрема при запаленні).

Важливі переваги фторхінолонів:

► широкий антимікробний спектр, який дозволяє проводити ефективну емпіричну терапію при важких формах генералізованої інфекції до постановки мікробіологічного діагнозу;

► висока біодоступність при прийомі всередину, яка дозволяє застосовувати ЛЗ перорально при важких, зокрема генералізованих, інфекціях.

Традиційними показаннями до застосування "старих" фторхінолонів (II покоління – ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, еноксацин, ломефлоксацин) залишаються позалікарняні інфекції сечової системи, кишкові інфекції і частково – інфекції, що передаються статевим шляхом. До застосування цієї групи препаратів для лікування госпітальних інфекцій зараз ставляться стримано, оскільки з часом дуже високою виявилася резистентність до них, хоча така терапія ще не втратила свого значення. "Старі" фторхінолони для лікування респіраторних інфекцій не застосовуються, хоча відносно атипових збудників (мікоплазм і хламідій) у цієї групи препаратів дещо варіабельна, але прийнятна активність. Типові ж респіраторні збудники – Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae – досить активно пригнічуються цими антибіотиками. Враховуючи також достатнє внутрішньоклітинне проникнення, "старі" фторхінолони могли б розглядатися як потенційні респіраторні антибіотики, якби не S.pneumoniae (провідний патоген усіх позалікарняних інфекцій дихальних шляхів), на який дані препарати практично не діють.

При особливо важких захворюваннях, інфекціях ЦНС, сепсисі і при неможливості застосовувати ЛЗ всередину призначають ін'єкційні лікарські форми фторхінолонів, розроблені для деяких препаратів (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). У даний час успішно використовується послідовна (ступінчаста) терапія: після відносно короткого курсу в/в введення переходять на прийом препаратів всередину (пероральні лікарські форми мають високу біодоступність). Ступінчаста терапія порівнянна за ефективністю з парентеральною, але зручніша для пацієнтів і медперсоналу, дозволяє скоротити терміни госпіталізації й істотно знизити вартість лікування.

Резистентність бактерій до фторхінолонів розвивається відносно повільно: поодинокі мутації, внаслідок яких бактерії стають стійкими до фторхінолонів, виникають рідко. За відсутності контакту ЛЗ з мікробною клітиною спонтанні мутанти нерідко знов стають чутливими. При формуванні стійкості грамнегативних бактерій до "старих” фторхінолонів не має сенсу призначати "нові" препарати цієї групи, оскільки їх дія на ДНК-гіразу не перевищує таку у "старих". При виникненні ж стійкості "старих" фторхінолонів до грампозитивних мікроорганізмів обґрунтованим є призначення "нових" фторхінолонів, оскільки тут домінує інгібування топоізомерази IV, відносно якої у "нових" фторхінолонів виражена активність, на відміну від "старих".

Протипоказання. Пперчутливість.

Особливості застосування. Фторхінолони проникають через плаценту і виділяються з молоком, тому в період вагітності і годування грудьми їх застосування не рекомендується.

Накопичений у світі досвід застосування фторхінолонів у педіатрії свідчить про їх високу ефективність і хорошу переносимість (ПЕ були такими ж, як у дорослих, і зустрічалися з тією ж частотою). Проте фторхінолони в педіатри не слід застосовувати широко, за винятком випадків важких, загрозливих для життя інфекцій, за відсутності альтернативних ЯЗ.

Зниження функції нирок, в т.ч. у осіб літнього віку, може вимагати корекції дози фторхінолонів для ЛЗ, які елімінуються головним чином шляхом ниркової екскреції (офлоксацин, ломефлоксацин). Для інших фторхінолонів, що елімінуються нирковими і позанирковими шляхами, зміни фармакокінетики при порушенні функції нирок займають проміжне положення. При важкій нирковій недостатності гемодіаліз і перитонеальний діаліз або не впливають, або чинять незначну дію на фармакокінетичні параметри фторхінолонів.

При хворобах печінки відзначені зміни фармакокінетики різного ступеня вираженості деяких фторхінолонів (ципрофлоксацину, офлоксацину, спарфлоксацину).

У порівняльних дослідженнях показані достатньо виражені зміни ряду фармакокінетичних параметрів ципрофлоксацину, офлоксацину, пефлоксацину у пацієнтів з муковісцидозом, у порівнянні із здоровими людьми.

У зв'язку з можливим ризиком розвитку тендовагініту або розривом сухожилля препарат з обережністю призначають пацієнтам, які приймають глюкокортикостероїди.

Взаємодії.

Небажані поєднання:

► антацидні ЛЗ, що містять алюміній і магній, магнійвмісні послаблюючі засоби, мінерали і полівітаміни дещо знижують всмоктування фторхінолонів з ШКТ внаслідок утворення хелатних комплексів з полівалентними катіонами, що містяться в даних препаратах. Необхідно дотримуватись інтервалу між прийомом антацидів і фторхінолонів не менше 4 годин;

► амінофілін;

► варфарин;

► заліза сульфат;

► кофеїн, теофілін. Фторхінолони можуть пригнічувати кліренс теофіліну (особливо еноксацин – на 45-75 %, менше – ципрофлоксацин і лефлоксацин – на 20-30 %). Інші фторхінолони (офлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин) не взаємодіють з теофіліном. Деякі фторхінолони впливають на метаболізм іншого метилксантину – кофеїну, при цьому ЯЗ, що знижують метаболізм теофіліну, гальмують і біотрансформацію кофеїну;

► моксифлоксацин у формі інфузійного розчину несумісний з розчинами натрію хлориду 10 % і 20 %, натрію гідрокарбонату 4,2 % і 8,4 %;

► хінолони проявляють антагонізм з похідними нітрофурану, тому слід уникати комбінацій цих препаратів.

Комбінація фторхінолонів з іншими антимікробними ЯЗ не приводить у більшості випадків до істотних змін активності: зазвичай спостерігається аддитивний або індиферентний ефект; рідше – синергідний або антагоністичний, який було відзначено з ЯЗ, що інгібують синтез білка або РНК (тетрациклін, хлорамфенікол).

Можливе застосування комбінацій фторхінолонів і таких ЯЗ: аміноглікозидів, пеніцилінів, цефалоспоринів, ванкоміцину, кліндаміцину, метронідазолу, еритроміцину.

Побічні ефекти. Фторхінолони, як правило, добре переносяться пацієнтами. Найчастіші ПЕ (частота 1-10%) при застосуванні препарату: нудота, діарея, біль в животі, диспепсія, блювота, гіпотимічні стани, порушення смаку, зміни показників печінкових тестів.

Украй рідкісними (частота 0,01-0.1 %) були такі побічні реакції: порушення координації руху, підвищення м'язового тонусу, зниження тактильної чутливості, судоми, порушення пам'яті, мови, сну, дисфагія, втрата смаку, емоційна лабільність, ажитація, деперсоналізація, нав'язливі стани, галюцинації, зміна кольору язика, транзиторна жовтяниця, бронхоспазм, диспное, артеріальна гіпотензія, фотосенсибілізація.

У ряді випадків можливі зміни лабораторних показників: підвищення або зниження гематокриту, лейкоцитоз або лейкопенія, еозинофілія, тромбоцитемія, тромбоцитопенія, анемія, підвищення або зниження вмісту еритроцитів, зниження рівня глюкози в крові і гемоглобіну, збільшення протромбінового часу, підвищення рівня амілази і ЛФ в крові, білірубіну, сечової кислоти, креатиніну, сечовини, показників АлАТ і АсАТ.

Слід враховувати, що застосування препаратів хінолонового ряду пов'язане з можливим ризиком розвитку судомного нападу. Моксифлоксацин, левофлоксацин та деякі інші з обережністю застосовують у пацієнтів із захворюваннями ЦНС, які супроводжуються судомами; ці препарати не слід призначати хворим на епілепсію.

При використанні моксифлоксацину, так само як і на фоні терапії іншими хінолонами і макролідами, може відзначатися незначне (до 1,2 % від початкового рівня) подовження інтервалу Q-T, тому препарат слід призначати з обережністю пацієнтам із вродженими або набутими захворюваннями, які супроводжуються подовженнями інтервалу Q-T, або тим, хто одержує препарати, що потенційно уповільнюють серцеву провідність (наприклад, антиаритмічні препарати; антигістамінні засоби І-ІІ покоління, флуконазол, окремі антидепресанти та нейролептики).

Необхідно мати на увазі, що застосування антибактеріальних препаратів широкого спектра дії пов'язане з ризиком розвитку псевдомембранозного коліту. При застосуванні моксифлоксацину випадків цієї патології не зареєстровано, проте препарат необхідно з обережністю призначати пацієнтам, у яких в анамнезі є вказівки на важку діарею на фоні терапії антибіотиками. У разі розвитку діареї важкого ступеня прийом препарату необхідно припинити.

Враховуючи, що на фоні терапії фторхінолонами украй рідко повідомляється про випадки розриву сухожилка або розвитку тендовагініту, при появі болю і ознак запалення сухожилля прийом препарату рекомендується припинити. У проведених клінічних випробуваннях про випадки розриву сухожилка на фоні терапії моксифлоксацином не повідомлялося.

Препарат з обережністю призначають пацієнтам літнього віку у зв'язку з можливим ризиком розвитку тендовагініту або розриву сухожилка.

ПЕ при застосуванні фторхінолонів зустрічаються в основному з боку ШКТ (біль або неприємні відчуття в животі, діарея, нудота або блювання – до 10 %) і ЦНС (0,5-6 %; часто зустрічаються запаморочення, головний біль, нервозність, сонливість, безсоння, рідко – гострий психоз, ажитація, сплутаність свідомості, галюцинації, тремтіння).

Алергійні реакції, зміна печінкових тестів спостерігаються рідко. До рідкісних побічних реакцій відноситься також інтерстиційний нефрит (кров у сечі або каламутна сеча, підвищена температура, висип, набряки стоп або кісточок). Всі фторхінолони (у різній мірі) в умовах надмірної інсоляції викликають фототоксичні реакції.

 
Якщо Ви помітили помилку в тексті позначте слово та натисніть Shift + Enter
< Попередня   ЗМІСТ   Наступна >
 
Дисципліни
Агропромисловість
Банківська справа
БЖД
Бухоблік та Аудит
Географія
Документознавство
Екологія
Економіка
Етика та Естетика
Журналістика
Інвестування
Інформатика
Історія
Культурологія
Література
Логіка
Логістика
Маркетинг
Медицина
Менеджмент
Нерухомість
Педагогіка
Політологія
Політекономія
Право
Природознавство
Психологія
Релігієзнавство
Риторика
РПС
Соціологія
Статистика
Страхова справа
Техніка
Товарознавство
Туризм
Філософія
Фінанси
Інші